Lúpus Eritematoso Sistêmico

Lúpus Eritematoso Sistêmico

Atlas de Imagens

Doença inflamatória de natureza auto-imune, caracterizada pelo comprometimento multissistêmico, envolvendo particularmente a pele, articulações e vasculatura.

Epidemiologia: Sua incidência é de 1-12 por 100.000 habitantes por ano. É doença universal, com predomínio na raça negra. Este fato parece estar associado com a variação racial dos níveis normais de gamaglobulina, que são mais elevados nos indivíduos da raça negra. Predomina no adulto jovem, entre a segunda e quarta década, com marcada preferência pelo sexo feminino (6:1).

Etiopatogenia: Sua etiologia é desconhecida. Em pacientes geneticamente predispostos, fatores externos (radiação ultravioleta, drogas, vírus, bactérias e fatores desconhecidos), promovem dano no DNA do queratinócito, que não é reparado. Esse erro se perpetua, levando à apoptose, com exposição de auto-antígenos nucleares e citoplasmáticos, os quais são apresentados aos linfócitos T e B, que podem eliminá-los, não ocorrendo a doença, ou perpetuar a resposta auto-imune. Neste último caso, ocorre quebra dos mecanismos de tolerância imunológica e estabelece-se o quadro mórbido. Os complexos antígeno-anticorpo formados passam a ser circulantes e/ou depositam-se nos tecidos, ocasionando as lesões do LES. Estes auto-anticorpos quando fixados nos tecidos consomem complemento. Portanto, o consumo do complemento hemolítico total (CH50) e/ou de suas frações (C1q, C3, C4) é uma evidência muito importante de lesão sistêmica, principalmente renal.
Fatores genéticos. Sua participação é evidenciada pela existência de casos familiares (10%) e pela presença de auto-anticorpos em parentes consangüíneos de doentes com LES. Há maior associação com HLA-B8, -DR3, -DR2 e -A1.

Fatores hormonais: Relata-se: 1) maior incidência no sexo feminino e evolução benigna em homens, sugerindo que a testosterona atue como fator protetor da doença; 2) aumento nos níveis de 16-hidroxiesterona em homens e mulheres; 3) níveis mais baixos de testosterona em homens com LES; 4) níveis elevados de prolactina; 5) níveis mais baixos de andrógenos em mulheres com LES e 6) exacerbação no período pré-menstrual, gravidez ou pós-parto, e com uso de contraceptivo oral que contenha estrogênio.

Radiação ultravioleta: A radiação UV (tanto UVB como UVA) induz e exacerba as lesões de LES. Principalmente, o espectro compreendido entre 290-320nm (UVB) altera o DNA das células epidérmicas, que, na presença de auto-anticorpos, provavelmente, induz a formação de complexos imunes in situ. Aumenta a transcrição de genes codificadores de diversas citocinas que intervêm no processo inflamatório. Uma reação anormal à RUV e à luz visível é encontrada em 93% dos pacientes. O LE tumidus parece ser o subtipo mais fotossensível, seguido pelo LESA.

Imunorregulação no lúpus: Auto-anticorpos humorais não-órgãos-específicos são a marca do LES. Esses anticorpos podem se formar por uma ativação policlonal das células B ou por um direcionamento antigênico específico. As células T estão diminuídas e sua função está reduzida.
Drogas. O lúpus induzido por drogas apresenta um diagnóstico difícil, pois assemelha-se à doença idiopática e demonstra um quadro clínico-laboratorial polimorfo. Ocorre em indivíduos mais velhos. Há aumento da incidência do HLA-DR4. O envolvimento renal e do SNC não é freqüente, sendo raro na raça negra. O envolvimento cutâneo é menos comum (5 a 25%) do que na forma idiopática do LES (71%). Anticorpos anti-n-DNA e anti-Sm estão ausentes, o complemento sérico é normal e anticorpos anti-histona são freqüentes (82%) e considerados marcadores desta forma de lúpus. Usualmente, o quadro é transitório e regride com a descontinuidade do medicamento, sendo dependente do longo tempo de administração da droga. Dentre os medicamentos que potencialmente podem induzir lúpus, destacamos: hidralazina, procainamida, psoralênicos, captopril, clorpromazina, isoniazida, hidantoína, metildopa, penicilamina, griseofulvina, propanolol, anticoncepcionais, sinvastatina, tetraciclina e minociclina. Essas drogas devem ser evitadas em pacientes portadores de lupus eritematoso, pelo risco de doença sistêmica e agravamento do subtipo preexistente.

Manifestações clínicas: Doença de caráter multissistêmico. O envolvimento cutâneo ocorre em 80% dos pacientes, em alguma fase da doença, constituindo manifestação inicial em 25% dos casos. Acomete com freqüência áreas expostas. Na face, é característico o “eritema em asas de borboleta”, que corresponde a lesões máculo-papulosas distribuídas em regiões malares e dorso do nariz. Lesões discóides podem ocorrer em 15% dos doentes, sendo mais freqüentes no sexo masculino. Por vezes, podem coexistir tipos lesionais diferentes: bolhas, púrpuras, ulcerações, necrose e lesões urticariformes. Eritema telangiectásico é visto nas polpas digitais, dobras periungueais e eminências palmares.

As mucosas estão envolvidas em 20% dos casos, sendo vistos eritema, edema, púrpuras ou ulceração em lábios e palato. Envolvimento da laringe, da mucosa nasal e da vulva ocorre em menor proporção. A alopecia difusa não-cicatricial ocorre em 50% dos casos, especialmente, nas fases de atividade da doença. Manifestações cutâneo-vasculares como telangiectasias periungueais, livedo reticular, fenômeno de Raynaud, eritromelalgia (dor nos pés agravada pelo calor), trombose, isquemia e gangrena podem ocorrer. Pacientes com trombose, normalmente, têm anticorpos antifosfolipídeos. O fenômeno de Raynaud pode preceder as manifestações sistêmicas do lúpus, sendo um sinal de mau prognóstico. Quando as lesões são semelhantes ao eritema polimorfo, temos a síndrome de Rowell.

Entre as manifestações sistêmicas citamos:

Comprometimento articular: Acomete 90% dos pacientes. Pode abrir o quadro ou surgir durante sua evolução. A artralgia é mais freqüente do que a artrite, sendo as deformidades incomuns. Acomete principalmente as articulações interfalangeanas proximais, metacarpofalangeanas, punhos e joelhos.

Comprometimento renal: Acomete 50% dos doentes. O acometimento renal norteia o prognóstico do lúpus e na maioria dos casos tende a ser mais grave quanto mais jovem for o paciente. Com base nas alterações microscópicas, a glomerulonefrite difusa proliferativa – classe IV da classificação da OMS – é a forma mais comum e de pior prognóstico da nefrite lúpica. Alterações histológicas são vistas mesmo na ausência de sinais clínicos. O exame de urina pode revelar albuminúria, hematúria e cilindrúria. Proteinúria persistente é o sinal mais comum da nefrite lúpica.

Comprometimento pleuropulmonar: Presente em 40% dos pacientes. Pleurite transitória é o evento mais comum. Derrame pleural, pneumonia lúpica aguda, hipertensão pulmonar e, eventualmente, hemorragia pulmonar maciça podem ocorrer. Os testes de função pulmonar podem estar alterados, mesmo nos casos sem alterações radiológicas. A função diafragmática pode estar comprometida com elevação bilateral do diafragma, característica do LES. Na pneumonite lúpica há incidência aumentada de anticorpos anti-Ro.

Comprometimento cardiovascular: Ocorre em menos de 30% dos doentes. Pericardite é a manifestação mais comum, mas pode haver comprometimento do miocárdio e endocárdio. As vegetações da endocardite verrucosa de Liebman-Sacks são diagnósticas, mas sua incidência é difícil de ser estimada, pois é freqüentemente assintomática, sendo achado comum de autópsia.

Comprometimento gastrointestinal: É pouco freqüente. Pode ocorrer esofagite, gastrite, duodenite e colite em 25% dos casos. Manifesta-se por dores abdominais, diarréia, náusea, vômito, ascite, hepatoesplenomegalia e, eventualmente, hemorragia digestiva. Pancreatite pode ocorrer em adultos e crianças, sendo quase sempre fatal.

Comprometimento do sistema nervoso: Cerca de 50% dos doentes desenvolvem alterações neuropsiquiátricas. Caracteriza-se por psicose, alteração do humor, crise convulsiva, cefaléia persistente, neuropatias, hemorragias, meningite asséptica e encefalomielite, dentre outras. Tomografia computadorizada pode mostrar áreas de infarto e atrofia cerebral. A doença do SNC e o surgimento de tromboses vasculares está fortemente relacionada à presença de anticorpos antifosfolípides.

Alterações hematológicas ocorrem: anemia, plaquetopenia, púrpura trombocitopênica, leucopenia e eosinofilia. O VSH encontra-se sempre elevado nos estágios de atividade da doença, enquanto os níveis de complemento estão mais baixos. Hipergamaglobulinemia é vista em 80% dos doentes e o fator reumatóide, em 14%.
A sobrevivência em 15 anos será de 84% se não ocorrer envolvimento renal, comparado a 57% se os rins estiverem acometidos.

Diagnóstico: Segundo a padronização feita pela Academia Americana de Reumatologia (1982), considera-se o diagnóstico de LES quando estão presentes quatro ou mais dos seguintes critérios: 1) lesão em asa de borboleta, 2) lesões discóides, 3) fotossensibilidade, 4) ulcerações orais ou nasofaringeanas 5) artrite não-erosiva dolorosa comprometendo duas ou mais articulações periféricas, 6) serosites (pleurite/pericardite), 7) alterações renais persistentes (proteinúria/cilindrúria), 8) alterações neurológicas (convulsões/psicose) na ausência de outras causas, 9) alterações hematológicas (anemia hemolítica com reticulocitose, leucopenia <4.000/mm3, linfopenia <1.500/mm3, trombocitopenia <100.000/mm3), em duas ou mais ocasiões sem outras causas aparentes 10) alterações imunológicas (anti-nDNA ou anti-Sm e/ou anticorpos antifosfolipídeos baseado em : a) níveis anormais de IgG ou IgM anticardiolipina, b) teste positivo para anticorpo anticoagulante lúpico ou reações sorológicas falso positivas para sífilis por mais de seis meses 11) títulos elevados de anticorpos antinucleares.
Esses critérios são apenas um roteiro de orientação, pois é possível estabelecer um diagnóstico de LES, com apenas dois ou três dos critérios referidos acima.

A confirmação diagnóstica é feita pelo exame anátomo-patológico da lesão, imunofluorescência direta da pele comprometida e sã, exposta e não-exposta ao sol, pesquisa de auto-anticorpos e exames laboratoriais complementares. O exame histopatológico é muito específico para o diagnóstico de lúpus eritematoso e sua precisão chega a 97% sendo, raramente, necessária o uso da imunofluorescência.

Histopatologia: Encontra-se espessamento da membrana basal ao PAS com coliquação, vasodilatação e infiltrado linfohistiocitário perivascular e perianexial que tende a poupar glândulas sudoríparas, além de extravasamento de hemácias e depósito de material fibrinóide e mucina na derme.

Imunofluorescência direta: Lesão: positiva em 90%dos casos. Deve demonstrar, depósitos de IgG e IgM e, para ser completa e diagnóstica, deve apresentar, também, IgA e complemento ao longo da junção dermo-epidérmica, mostrando a banda lúpica completa. Pode ser negativa em lesões recentes. Pele sã exposta: positiva em 80% dos doentes em atividade. Pele sã não-exposta: positiva em 50% dos doentes em atividade e em 33% dos doentes inativos.

Fator antinúcleo (FAN): Positivos em mais de 80%, na dependência do método e substratos empregados. Trata-se de uma reação de imunofluorescência que demonstra a presença de auto-anticorpos que podem ser citoplasmáticos, nucleares e centroméricos. Sua positividade está na dependência do substrato utilizado, chegando a 100% quando se utiliza células Hep-2 (células humanas de câncer de laringe), caindo para 85%, quando se usa células de fígado de rato, as quais são incapazes de detectar o antígeno Ro (SS-A).

São reconhecidos quatro padrões de FAN:

Homogêneo: Todo o núcleo é corado. Corresponde aos anticorpos anti-histona. São inespecíficos, pois ocorrem em outras alterações do colágeno.
Pontilhado ou salpicado. Pequenos pontos fluorescentes no interior do núcleo. Identifica a presença dos antígenos Sm e Ro (SS-A) / La (SS-B). Anticorpos anti-Sm são específicos do LES, embora só sejam detectados em 30% dos pacientes; indicam uma doença sistêmica de bom prognóstico e parecem conferir proteção renal. Anticorpos anti-Ro (SS-A) correlacionam-se à fotossensibilidade, comprometimento renal discreto e pneumonite intersticial. Há duas proteínas que reagem ao Ac anti-Ro, uma de 60-kDa que predomina no LES e outra de 52-kDa vista na síndrome de Sjögren. Anticorpos anti-La (SS-B) são vistos mais raramente.

Periférico: A imunofluorescência se faz na periferia do núcleo. É específico do anti-DNA nativo ou dupla hélice, sendo indicativo de elevado risco de nefrite lúpica e pior prognóstico. O anti-DNA nativo embora não seja específico para LES, está presente em até 90% ou mais destes pacientes sendo, raramente, observado em outras situações. É utilizado como controle de atividade da doença.

Nucleolar: A imunofluorescência é mostrada em cada nucléolo.
Atualmente, são considerados de alta sensibilidade apenas os padrões homogêneo e periférico. Os demais necessitam ser analisados com cautela, independente de seus títulos, pois não significam necessariamente doença. Títulos baixos de FAN podem ser encontrados em pessoas normais. Cerca de 5% dos indivíduos adultos jovens sadios têm títulos de FAN 1:160 ou maiores. Nos idosos, acima dos 55 anos, até 15% podem apresentar títulos elevados, sem aparente conseqüência clínica. Aproximadamente 32% dos indivíduos, aparentemente normais, têm um FAN positivo na diluição de 1:40, 13% na diluição de 1:80 e 5% na diluição de 1:160.

Alterações laboratoriais:Anemia (75%), leucopenia (33%), trombocitopenia (20%), VSH aumentado (90%) e sorologia falso-positivo para sífilis (25%) são achados comuns. Células LE estão presentes em 80% dos pacientes, mas sua pesquisa tem sido substituída pelos testes para FAN. Hipergamaglobulinemia é encontrada. Os níveis séricos do complemento estão diminuídos na doença ativa (C3, C4 – o mais sensível – e CH50).

Tratamento: O LES é uma doença episódica. Nas fases agudas, são empregados esteróides sistêmicos e imunossupressores. A prednisona é administrada na dose de 1-2mg/kg/dia até regressão dos sintomas, diminuição dos títulos de FAN e normalização das taxas do complemento, com redução gradativa da dose até uma manutenção de 5-15mg/dia. Nos casos não-responsivos pode ser empregada pulsoterapia com metilprednisolona na dose de 500-1000mg em infusão endovenosa diária de 30 minutos por 3 dias consecutivos ou imunossupressores, entre os quais os mais usados tem sido a ciclofosfamida (50 a 100mg/dia), a azatioprina (50mg/dia) e o clorambucil (2 a 4 mg/dia). Estão indicados associados ao corticosteróide, quando: o paciente não responde a altas doses de prednisona; há contra-indicação para o uso da mesma e na presença de vasculite de extremidades ou lesão renal.

Antimaláricos são empregados associados à prednisona e mantidos, por pelo menos seis meses, após a remissão clínica e sorológica. Devem ser usados nas formas eminentemente cutâneas ou nas fases de remissão e não são contra-indicados durante a gestação. Dapsona pode ser útil nas lesões de urticária, erupções bolhosas e para trombocitopenia.

Vasodilatadores como a nifedipina e a pentoxifilina, são indicados como terapia adjuvante no tratamento das vasculites de extremidades, livedos reticulares e no fenômeno de Raynaud. Plasmaferese pode ser útil na remoção de imunocomplexos nas fases de atividade da doença, mas seus benefícios duram apenas 2-3 semanas. Embora a luz UV, especialmente UVB, possa exacerbar o LES, tem-se demonstrado que a exposição à UVA-1 (340-400nm) na dose de 60kJ/m2 três vezes por semana, reduz a atividade da doença, reduz a necessidade de medicação e diminui os níveis de anticorpos. Outros tratamentos referidos na literatura são tacrolimus e terapia biológica. Proteção solar, repouso e apoio psicológico são medidas complementares importantes.

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