Leishmaniose

Leishmaniose

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Leishmanioses são afecções  causadas por protozoários  do gênero Leishmania, transmitidas de animais para o ser humano através da picada da fêmea  infectada de flebotomíneos. No homem as leishmânias podem ocasionar infecção subclínica ou determinar lesões tegumentares (leishmaniose tegumentar oriental, americana e difusa) e em órgãos internos (leishmaniose visceral).

Epidemiologia: A leishmaniose é endêmica em 4 continentes, ocorrendo em 88  países, em regiões tropicais e subtropicais, onde 350 milhões de pessoas vivem em áreas de risco. A doença é classificada entre as 6 grandes endemias causadas por protozoários, representando assim, um importante problema de saúde pública, estimando-se que a doença atinja 12 milhões de pessoas no mundo, com incidência anual de 400 mil casos  novos, sendo 300 mil de leishmaniose tegumentar e 100 mil de leishmaniose visceral.

No Brasil cerca de 39 milhões de indivíduos habitam em áreas endêmicas de leishmaniose tegumentar americana (LTA). A doença ocorre em todo o território nacional. Nas últimas décadas tem havido um incremento da incidência da leishmaniose no país: em 1995 foram notificados 35.664 casos de LTA. As taxas variam entre os estados, sendo a maior incidência na Região Norte, onde só no estado do Amazonas, em 1997, foram notificados 2.290 casos novos.

Etiologia: As leishmânias são protozoários que apresentam duas formas morfológicas durante seu ciclo de vida: a forma promastigota (com flagelo livre) que se desenvolve no tubo digestivo do inseto transmissor e em meios de cultura, e a forma amastigota, redonda ou ovóide (aflagelada), com dimensões entre 1,5 a 3mm ou 3 a 6mm, dependendo da espécie, apresentando núcleo e cinetoplasto. As formas amastigotas parasitam o sistema fagocitário mononuclear do hospedeiro vertebrado infectado, reproduzindo-se no interior dos macrófagos por divisão simples.

A diversidade biológica encontrada no gênero Leishmania decorreria de mutações  e trocas genéticas entre os organismos. O número de espécies de leishmânias descritas aumentou de forma considerável desde a descrição original do parasita, tendo sido propostas várias classificações, de acordo com os parâmetros biológicos, taxonômicos e evolutivos. Recentemente foi criada uma nova classificação do gênero Leismaniacontendo, 2 sub-gênerosLeishmania eViannia.Estes sub-gêneros são agrupados em complexos nos quais se destacam, abaixo, algumas espécies importantes de leishmânias, agentes etiológicos da LTA e da leishmaniose visceral americana.

Complexo donovani:

Leishmania (Leishmania) donovani

Leishmania (Leishmania) chagasi

Complexo mexicana:

Leishmania (Leishmania) mexicana

Leishmania (Leishmania) amazonensis

Leishmania (Leishmania) venezuelensis

 

Complexo brasiliensis:

Leishmania (Viannia) brasiliensis

Leishmania (Viannia) peruviana

Complexo guyanensis:

Leishmania (Viannia) guyanensis

Leishmania (Viannia) panamensis

Leishmania (Viannia) shawi

 

Complexo lainsoni:

Leishamnia (Viannia) lainsoni

Leishmania (Viannia) colombiensis

 

Complexo naiffi:

Leishmania (Viannia) naiffi

Atualmente, são reconhecidas no Brasil 6 espécies de leishmânias causadoras de leishmaniose tegumentar americana e uma espécie causadora de calazar. A maioria com ampla distribuição geográfica no país, sendo a L. brasiliensis a mais frequente, seguida da L. amazonensis e da L. naiffiAL. guyanensis, aL. lainsonieL. shawi são restritas à bacia amazônica. A L. chagasi, agente etiológico da leishmaniose visceral, é encontrada nos ambientes peridomiciliares, no homem e no cão, principalmente, no Norte e Nordeste, tendo sido também isolada de animais silvestres, como raposas e gambás.

Transmissão: O ciclo de transmissão da leishmaniose envolve vários animais reservatórios (roedores, equinos, marsupiais, edentados, canídeos e primatas, incluindo o homem) e uma grande variedade de vetores, os flebotomíneos. O hospedeiro vertebrado adquire a infecção através da picada do flebotomíneo, com a inoculação das formas promastigotas metacíclicas do parasita na pele, durante o repasto sangüíneo do inseto.

Algumas espécies de mamíferos silvestres e de flebotomíneos têm papel importante no ciclo de transmissão do parasita. A Leishmania (V.) guyanensis, na região amazônica, tem como reservatórios principais a preguiça (Choloepus didactyllus) e o tamanduá (Tamandua tetradactyla) e como reservatório secundário a mucura (Didelphis marsupialis). O principal vetor é a Lutzomyia umbratilis, mas também, a Lutzomyia anduzei  e a  Lutzomyia whitmaniEm outras regiões do país, a Leishmania braziliensis tem como vetores principais aLutzomyia whitmani. Os humanos e os animais domésticos infectados com leishmânia, em áreas silvestres, são hospedeiros secundários, não representando papel importante na transmisssão.

Embora esta classificação seja adotada por muitos especialistas em parasitologia e doenças infecto-parasitárias, não é, usualmente, conhecida ou utilizada pela maioria dos dermatologistas. AZULAY defende a teoria unicista, de que as diferenças clínicas dependeriam muito mais da condição imunitária do paciente do que da variação da espécie ou subespécie do parasita.

O contágio pode ocorrer no interior da selva ou ser domiciliar e peridomiciliar. Nestes dois últimos casos, principalmente, por ocasião de desmatamentos, seguidos muitas vezes da construção de conjuntos habitacionais.
Na Amazônia, a transmissão silvestre se deve, principalmente, à Lutzomya umbratilis e, em outras regiões do país, a transmissão domiciliar e peridomiciliar têm como responsáveis principais a Lutzomya intermedia e a Lutzomya whitmani.

Ao sugar o reservatório, o mosquito, conhecido como mosquito-palha, birigui ou tatuquira, ingere formas amastigotas que, após alguns dias no interior do intestino, evoluem para formas promastigotas que, por sua vez, ao serem inoculadas, por regurgitação, no ato de nova picada no ser humano ou nos reservatórios, transformam-se em amastigotas no interior dos macrófagos dérmicos. Por divisão binária, as formas amastigotas se multiplicam, seguindo a Lei de Jadasshon-Lewandowsky, sendo, geralmente encontradas em grande número, no início da infecção, acompanhadas de um processo inflamatório inespecífico. À medida que o granuloma tuberculóide vai-se organizando, diminui a quantidade de parasitas. Nas formas cutâneas difusas, entretanto, não se forma granuloma tuberculóide e há uma riqueza de leishmânias no interior de histiócitos vacuolizados, à semelhança do que ocorre na hanseníase virchowiana.

Após um período de incubação variável de 2-3 semanas até 2 a 4 meses, surge no ser humano, a lesão inicial papulosa, pápulo-pustulosa ou pápulo-crostosa que  deve evoluir para as diferentes formas clínicas de interesse do dermatologista. Assim, as leishmanioses cutâneas do velho mundo causadas pela L. tropicaL. majorL. aethiopica L. infantum, são observadas no Oriente médio, parte da África, da Europa e da Ásia. Formas puramente cutâneas, também observadas no Novo mundo, são causadas por leishmânias dos complexos brasiliensis mexicana. No Norte do Brasil muitos casos devidos à L. brasiliensis guyanensis  apresentam apenas lesões cutâneas e raramente lesões mucosas. São também exemplos destas formas a “uta”, das regiões planálticas do Peru, devida à L. peruviana e a “Úlcera de los chicleros” no México, ocasionada pela L. mexicana.

Formas cutâneo-mucosas ou mucosas devidas à leishmânias do complexobrasiliensis, podem ocasionar, inicialmente, lesões cutâneas similares às formas cutâneas puras e  imediatamente ou após 2 ou mais anos, ocasionar lesões mucosas, especialmente no nariz e cavidade oral. Leishmaniose tegumentar difusa, anérgica ou hansenóide, ocasionada no Brasil, principalmente pelaLeishmania amazonensis, é  observada especialmente no Norte e Nordeste. Ocorrem ainda formas cutâneas associadas à forma visceral como a leishmaniose dérmica pós-calazar e o leishmanioma de inoculação, ocasionados pela Leishmania chagasi. A chamada leishmaniose tegumentar americana englobaria, portanto, formas cutâneas, cutâneo-mucosas e mucosas devidas, principalmente a leishmânias dos complexos brasiliensis e guyanensis.

Manifestações clínicas:

Formas cutâneas: O exemplo clássico é o “botão do Oriente”, caracterizado por lesão única ou múltipla, principalmente  em áreas expostas. Começa como pápula eritematosa, logo em seguida à picada do inseto transmissor ou  surge 2 a 4 semanas após, tornando-se violácea e úlcero-crostosa, involuindo espontaneamente, em média, dentro de 4  a 6 meses. Deixa uma cicatriz atrófica que em alguns casos, mesmo após dois anos, ainda pode conter leishmânias, quadro conhecido como leishmaniose cutânea crônica não-cicatrizada.
As lesões cutâneas no Brasil, conhecidas vulgarmente, como “ferida braba” e úlcera de Bauru, são geralmente em pequeno número (1 a 3 lesões), eventualmente múltiplas, chegando a dezenas, localizando-se em cerca de 80% dos casos, em membros, principalmente inferiores. Mas, pode atingir diversas regiões do corpo, inclusive couro cabeludo e região plantar.

Formas cutâneo-mucosas: Podem ser polimorfas, originando diversas formas clínicas

Forma clássica:Úlcera de bordos elevados, em moldura, eritematosos ou eritêmato-violáceos, fundo grosseiramente granuloso e recoberto por exsudato seroso, serossanguinolento ou sero-purulento ou, ainda, por crosta.

Forma impetigóide: Lesão pápulo-erosada, ou pustulosa, eritematosa, representando muitas vezes, uma forma inicial da doença, sendo de difícil diagnóstico.

Forma ectimatóide: Lesão eritêmato-ulcerosa sem o clássico bordo em moldura, lembrando de perto, o ectima, embora a lesão de leishmaniose tenda a ser indolor ou menos dolorosa.

Forma esporotricóide: Mostra-se com lesão de inoculação, seguida de nódulos ascendentes ao longo do trajeto linfático. Habitualmente, a lesão de inoculação é maior e os nódulos menores que os da  esporotricose.

Forma verrucosa: Placa verrucosa que faz parte da síndrome PLECT (Paracoccidioidomicose, Leishmaniose, Esporotricose, Cromomicose e Tuberculose, todos na forma verrucosa), devendo também, serem lembrados no diagnóstico diferencial a lobomicose verrucosa e o carcinoma epidermóide. Não raramente, lesões clássicas de leishmaniose  se tornam verrucosas durante o tratamento, indicando formas persistentes ou rebeldes.

Forma nodular: Caracterizada por lesão nodular, portanto, profunda, geralmente associada à forma esporotricóide.

Forma tumoriforme: Lembrando, clinicamente, um ceratoacantoma ou um carcinoma espinocelular, porém, os dados epidemiológicos e o exame direto ou histopatológico dirimem a dúvida.

Forma lupóide: Similar ao lúpus vulgar, apresentando placa infiltrada e lupóide, mas sem o clássico aspecto em geléia de maçã à vitropressão, observado no  lúpus vulgar.

Lesões satélites: outrora denominadas de leishmanides. São, a nosso ver, verdadeiras “metástases” linfáticas, caracterizando-se por várias lesões papulosas, muitas vezes habitadas, ao redor da lesão principal e maior.

Leishmaniose cutânea recidivante: Forma rara caracterizada pelo aparecimento de pápulas ao redor de lesão cicatricial, por vezes, assumindo um aspecto anular. Neste caso a pesquisa de leishmânia costuma ser negativa, mas a Reação de Montenegro é fortemente positiva.

Leishmaniose tegumentar difusa, hansenóide ou anérgica: Caracteriza-se por lesões cutâneas habitualmente difusas, queloidiformes, lembrando a hanseníase virchowiana. Ulcerações e lesões mucosas podem eventualmente ocorrer mas, geralmente, sem perfuração do septo nasal. Surge em pessoas não reativas à Reação de Montenegro, indicando uma anergia frente ao parasita, o que é corroborado pelo grande número de leishmânias  encontrado nas lesões.

Formas mucosas: Lesões mucosas, mais frequentes na mucosa nasal e oral, resultam, geralmente, de disseminação hematogênica, embora possam também surgir por inoculação direta ou por extensão da lesão cutânea. Inicialmente, há eritema, edema e infiltração. Às vezes, o local atingido se torna mamilonado ou ulcerado, chegando a destruir o septo e o subsepto nasal, muitas vezes associado à infiltração do lábio superior, conferindo, pela queda da ponta do nariz,  o aspecto em ” nariz  de  tapir” ou de “buldogue”,  gangosiforme ou similar à sífilis gomosa. No palato, lesões úlcero-vegetantes, grosseiramente granulosas, separadas por sulcos, constituem a chamada cruz de Escomel ou da espúndia.

Eventualmente, surge uma mancha hipocrômica ao redor de lesão típica de leishmaniose, à semelhança do halo de Woronoff, observado na psoríase. Cabe destacar que uma cicatriz ovalada ou arredondada, atrófica, geralmente hipocrômica, com pigmentação salpicada e aspecto apergaminhado pode sugerir um diagnóstico de lesão prévia de leishmaniose.

Formas cutâneas associadas ao Calazar:

Leishmaniose pós-calazar: Forma rara que aparece, geralmente, um ano ou mais, após o tratamento para calazar, caracterizada por lesões cutâneas maculosas, papulosas, em placas ou nodulares, raramente ulceradas, por vezes hipopigmentadas ou eritematosas e quando numerosas, lembram hanseníase virchowiana ou leishamaniose tegumentar difusa. Há riqueza de parasitas na lesão e o Montenegro é negativo.

Leishmanioma: Não descrito no Brasil, ocorreria no local da picada do flebótomo contaminado,  caracterizado por lesão papulosa, nodular ou ulcerosa, com vários parasitas, também encontrados na medula óssea, sendo o Montenegro negativo.

Diagnóstico:Pesquisa de leishmânias no exame direto. A presença de formas amastigotas é intensamente positiva nas lesões cutâneas simples ou de leishmaniose tegumentar difusa, causadas pela L. amazonensis, lesões cutâneas recentes provocadas pela L. guyanensis, leishmaniose dérmica pós-calazar e no leishmanioma, devidas a L. mexicana. O exame direto é feito em esfregaços de linfa dérmica obtida por escarificação da face externa do bordo da lesão, fixados em lâminas de microscópio. Também a pesquisa direta pode ser feita em imprints de fragmento de biópsia, corados pelo método de Giemsa ou equivalente.

Intradermorreação de Montenegro:É utilizada para avaliar a reação de hipersensibilidade retardada do paciente e consiste na inoculação de suspensão de antígeno de leishmânia, contendo 10 milhões de formas flageladas mortas, na face interna do antebraço, sendo a leitura realizada após 48 a 72 horas. O teste é considerado positivo quando a área  de endurecimento no local da injeção é igual ou maior que 0,5cm de diâmetro, indicando infecção presente ou passada e é negativa  na leishmaniose tegumentar difusa, na leishmaniose dérmica pós-calazar, no leishmanioma e mesmo nas infecções recentes.

Histopatologia: Usa-se a hematoxilina-eosina para confirmar o diagnóstico identificando leishmânias especialmente na derme superior; sugerir o diagnóstico de leishmaniose pelo padrão morfológico ou ainda, excluir ou confirmar  afecções como impetigo, ectima, outros integrantes da síndrome verrucosa, lobomicose e tumores. Na epiderme podem ser observados: hiperceratose, espongiose, exocitose, acantose, ocasionalmente com hiperplasia pseudo-epiteliomatosa, degeneração hidrópica da basal e solução de continuidade. Na derme, normalmente, vê-se infiltrado granulomatoso misto, rico em plasmócitos, ao redor de vasos e anexos, por vezes invadindo o subcutâneo. Ocasionalmente, as células epitelióides e os histiócitos, mais claros, cirncundados por coroa linfo-plasmocitária, mais escuros, conferem um aspecto de clareira. Úlcera e necrose, por vezes, muito semelhante à caseosa, podem ser observadas,  gerando, eventualmente, confusão diagnóstica com tuberculose cutânea. O grande número de plasmócitos pode induzir ao diagnóstico incorreto de sífilis ou  plasmocitoma.

Na leishmaniose tegumentar difusa não se observa, na derme, granuloma tuberculóide e como na hanseníase virchowiana, há histiócitos vacuolizados abaixo da faixa de Unna, contendo grande número de leishmânias.
Pela dificuldade de se discriminar as leishmânias por critérios extrínsecos (morfologia, comportamento biológico in vivo e in vitro do parasita e dados clínicos da doença), vários métodos têm sido testados, utilizando-se  critérios intrínsecos capazes de identificar e classificar os microorganismos.

Entre os métodos convencionais empregados na caracterização das leishmânias incluem-se a eletroforese de enzimas, reatividade a anticorpos monoclonais, cariotipagem molecular, análise de gene em sequências específicas através de ensaios de PCR, hibridização com sondas moleculares, dentre outros. Estes métodos, embora possam contribuir para o diagnóstico de certeza e, sobretudo, para a identificação da espécie ou subespécie de leishmânia, ainda não estão disponíveis na rotina.

Tratamento:

Local: Compressas com água de Alibour  1/10 ou permanganato de potássio 1/5.000, seguidas de aplicação de antibióticos tópicos como mupirocin, podem ser usadas para reduzir a secreção ou combater infecção bacteriana secundária.
Criocirurgia com nitrogênio líquido pode ser empregada em casos rebeldes ou lesões isoladas, unicamente ou associada a tratamento sistêmico. Deve ser evitada em lesões múltiplas ou provocadas por leishmânias com elevado potencial de provocar lesão mucosa. Calor local é geralmente aplicado com  água morna  ou com dispositivos térmicos, auxiliando o tratamento sistêmico, já que as leishmânias são termolábeis. Injeção intralesional de n-metil-glucamina é indicada em casos de lesão única ou em pequeno número, rebeldes ao tratamento ou recidivantes, em pacientes com cardiopatias, insuficiência renal ou hepática, em alcoólatras, diabéticos ou portadores de outros problemas que contra-indiquem o uso sistêmico de antimoniais, pentamidina ou anfotericina B, podendo, inclusive, ser empregada em gestantes acima do 3o mês.

A técnica preconizada consiste em:
1- Transferir a n-metil-glucamina para tubetes de anestésico vazios.
2- Limpar a região afetada com álcool iodado.
3- Em lesões muito grandes  ou em pacientes muito sensíveis anestesiar ao redor da lesão.
4- Injetar a n-metil-glucamina ao redor e no interior da lesão, sendo o volume utilizado o suficiente para preencher toda lesão, geralmente 1 a 10ml, não ultrapassando 10 ml por sessão.
Repetir a aplicação a cada semana e, posteriormente, com a involução da lesão, a cada 15 dias, totalizando, para a obtenção da cura, normalmente 3 a 10 sessões.
Como reações colaterais mais freqüentes observam-se: eritema, edema e dor locais, facilmente contornáveis com a utilização de compressas mornas ou aumentando-se os intervalos entre as aplicações.
É uma alternativa muito interessante nos casos da Região Norte determinados pela L. guyanensis que, normalmente, apenas origina lesões cutâneas.

Sistêmico: Atualmente, a droga mais utilizada no tratamento da leishmaniose tegumentar americana, ainda é o antigo antimonial pentavalente, a n-metil-glucamina (Glucantime), distribuído, comercialmente, em ampolas de 5ml, contendo 425mg de antimônio ou 1,5g do sal. Os esquemas variam, porém geralmente aplicam-se por via intramuscular, 20mg/Kg, não ultrapassando 10ml ou 2 ampolas durante 20 a 30 dias, repetindo-se a série com intervalos de 7 dias. Uma a 3 séries, usualmente, são necessárias para a cura. Ocasionalmente, alguns pacientes chegam a tomar mais de 200 injeções sem sucesso, principalmente, os portadores de formas mucosas. Estes casos devem ser tratados com a pentamidina, se não houver contra-indicações. Eventualmente, o antimonial pode ser empregado lentamente, por via endovenosa, diluído em soro glicosado. As reações colaterais mais freqüentes são dores locais, articulares ou musculares, náuseas, vômitos, reações urticarianas ou, excepcionalmente, anafilactóides. Também, alterações cardíacas, hepáticas ou renais podem ser observadas.

Pentamidina: Tanto o metanossulfonato como o isotionato de pentamidina têm sido utilizados no tratamento de leishmaniose visceral e cutânea, na doença do soro e na pneumonia causada pelo Pneumocystis carinii. Com os trabalhos pioneiros de PRADINAUD, na Guiana Francesa, a pentamidina, inicialmente, o isotionato (Lomidine) e, posteriormente, o pentacarinato, que se acredita ser menos tóxico, começaram a ser utilizados no tratamento da LTA, especialmente, nas formas resistentes, como as mucosas. Por via IM usam-se normalmente 2 ampolas de isotionato (120mg cada) ou de pentacarinato (300mg cada), habitualmente, 2-4mg/kg, de dois em dois dias, no total de 3 aplicações.

Ocasionalmente há necessidade de se fazer mais injeções para obter a cura, porém, os cuidados devem ser redobrados, pois há casos, bem documentados de morte, hipoglicemia e hipotensão imediatas, diabetes tardio, alterações hepáticas, neurológicas, cardíacas e renais ocasionados pela pentamidina, especialmente, pelo isotionato ou metanossulfonato, em doses baixas e, principalmente, quando são superiores a 1,5g. Por via endovenosa, a pentamidina é empregada em doses de  120mg, para crianças, 360mg para adultos com menos de 60Kg e 480mg para adultos com mais de 60kg de isotionato, diluídos em 100 a 250ml de soro glicosado, devendo ser a aplicação lenta, gota a gota, sob supervisão médica e de enfermagem, para evitar, especialmente, a hipotensão, interrompendo-se, instantaneamente a infusão diante de palidez, cianose ou em caso de queda acentuada da pressão arterial. Também, todos os pacientes devem ser cuidadosamente triados, com a realização de exames prévios, como glicemia, eletrocardiograma, eletroencefalograma, provas de função hepática e renal.

Anfotericina B: Pode ser utilizada, eventualmente, em casos mucosos ou rebeldes ao tratamento com o antimonial ou a pentamidina. O esquema utilizado é o mesmo para o tratamento da blastomicose sul-americana: 0,25mg a 1mg/Kg da droga, diluída em soro glicosado a 5% contendo 25 a 50mg de hidrocortisona. A aplicação, diária ou em dias alternados, deve ser lenta, gota a gota, iniciando-se com doses mais baixas, usualmente não ultrapassando a dose  total de 2g. As reações colaterais mais temíveis são as alterações  renal e cardíaca, que devem ser monitorizadas com o eletrocardiograma e a dosagem de uréia e creatinina. Não deve ser empregada, como as outras drogas antileishmanióticas de uso sistêmico, em gestantes, cardiopatas e portadores de insuficiência renal.

Outras drogas. Os imidazólicos, particularmente o itraconazol, na dose de 100mg/dia por 2 a 3 meses é eficaz.

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