Acne

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A acne é uma doença inflamatória crônica dos folículos pilossebáceos, em particular da face e tronco superior, que acomete especialmente os adolescentes. É caracterizada pela presença de comedões, pápulas eritematosas e pústulas e, mais raramente, por nódulos, pseudocistos e cicatrizes. Há significativa morbidade física e psicológica.

Epidemiologia. Cerca de 90% dos adolescentes, aos 16 anos, têm alguma forma de acne. É mais precoce e mais freqüente no sexo feminino, onde o pico de incidência e severidade ocorre entre os 14 e 17 anos. No sexo masculino isto acontece entre os 16 e 19 anos. As formas severas da acne são mais observadas no sexo masculino. A acne pós-adolescência afeta predominantemente mulheres, em contraste com a forma adolescente que predomina entre os homens. Em 8% dos doentes, o distúrbio tem início após os 25 anos, e aos 44 anos de idade 3% dos homens e 12% das mulheres ainda apresentam lesões significativas. É mais usual nos caucasianos do que nos mongoloides e negroides. Estudos genético-epidemiológicos, demonstram que a acne é mais freqüente em determinadas famílias e entre gêmeos monozigóticos quando comparados com gêmeos dizigóticos. Existe ainda, a associação da acne nódulo-abscedante com a Síndrome XYY.

Etiopatogenia. A acne ocorre nos folículos pilossebáceos onde há uma glândula sebácea hipertrofiada e multilobulada com um pêlo fino rudimentar. Sua patogenia envolve 4 fatores básicos: aumento da produção sebácea, hiperqueratinização do ducto pilossebáceo, anormalidades da flora microbiana e produção de inflamação.

Aumento da secreção sebácea. É um pré-requisito para o desenvolvimento da acne, sendo dependente dos hormônios sexuais androgênicos produzidos pelas gônadas e adrenais. Estes hormônios, principalmente a testosterona, levam a um desenvolvimento das glândulas sebáceas na adolescência. A testosterona, ao nível do receptor androgênico da glândula sebácea, é convertida pela 5-alfa-redutase em DHT (Diidrotestosterona), que é mais potente, levando a um aumento do tamanho e da atividade da glândula. O aumento da secreção sebácea pode ser ocasionado pela elevação na produção de andrógenos como acontece na síndrome SAHA (Seborreia, Acne, Hirsutismo e Alopecia) e na síndrome de Cushing; ou por aumento dos andrógenos livres devido à diminuição da globulina que os transporta no plasma (SHBG) ou por uma maior ligação dos androgênios aos receptores intracelulares. Não há, no entanto, evidências de que pacientes com acne produzam quantidades anormais de andrógenos.
Estresse emocional pode agravar a acne, talvez pelo estímulo do ACTH aumentado nesta condição, estimulando a produção dos andrógenos pelas glândulas adrenais.

Hiperqueratinização ductal. A lesão básica da acne é o microcomedo, que representa a retenção dos queratinócitos ductais que se multiplicaram exageradamente. Os microcomedos são vistos histologicamente. Clinicamente, são representados pelos comedões abertos (“cravos pretos”) e fechados (“cravos brancos”), havendo uma correlação entre a severidade da acne e o número e o tamanho destas estruturas, sendo sua presença uma medida da comedogênese. Os fatores que levam a uma hiperproliferação ductal são representados por 3 situações principais:
Composição anormal dos lipídeos sebáceos, onde principalmente os níveis do linoleato e do ácido linoleico estão diminuídos (6%), comparados com a epiderme normal (45%). Os ácidos graxos livres parecem ajudar na comedogenicidade.
Presença da 5a-redutase I nas células do ducto pilossebáceo, mostrando a importância dos andrógenos na estimulação da comedogênese.
Produção da interleucina 1a (IL-1a) pelos queratinócitos ductais, que induz comedogênese.
As bactérias não são necessárias para a iniciação da cornificação. A oclusão temporária de alguns comedões que se segue a uma maior hidratação cutânea, seguida de uma diminuição do fluxo sebáceo pode explicar a acne estival (aumento da perspiração no verão) e a acne pré-menstrual, sendo esta última devida à progesterona.

Alterações da flora microbiana. Três microrganismos são isolados na superfície da pele e dutos pilossebáceos nos pacientes acneicos: Propionobacterium acnes, S. epidermidis e M. furfur, sendo que os dois últimos mostram um certo controle sobre o crescimento do P. acnes, que é o mais importante. Embora ocorra um significante aumento no número de P. acnes na pele acneica, não há correlação com a severidade da acne, ao contrário do que acontece com a secreção sebácea e a cornificação ductal, embora tratamentos que reduzam sua quantidade melhorem a doença. Hoje, acredita-se que o P. acnes desencadeia a resposta inflamatória por citocinas na acne através da ativação do TLR2 (Toll-like receptor 2), um componente do sistema imune inato do hospedeiro. Estas citocinas contribuem para atrair neutrófilos e liberar enzimas lisossômicas que promovem a ruptura folicular. As diferenças na resposta inflamatória do hospedeiro ao P. acnes ou a patogenicidade de cepas específicas de P. acnes que colonizam a pele podem contribuir para a variação na prevalência e gravidade da acne.

Mediadores da inflamação. A origem da reação inflamatória é desconhecida e não é causada pela presença de bactérias na derme. O P. acnes secreta um peptídeo de baixo peso molecular com capacidade de atravessar a parede folicular e atrair polimorfonucleares, que por sua vez secretam hidrolases levando a ruptura da parede folicular, iniciando a inflamação. Os corneócitos ductais liberam citocinas como a IL-1a, IL-b e TNF que contribuem para a inflamação e são reguladas pelos antibióticos, em particular pela minociclina. O P. acnes pode ativar o sistema de complemento pela via clássica ou alternada, embora não ocorra imunocomplexos circulantes no soro. O material folicular, representado por bactérias, corneócitos e componentes do sebo, em contato com a derme produz uma resposta tipo IV com inflamação granulomatosa tipo corpo estranho.
Os fatores ambientais podem modificar a expressão da acne. Esta patologia tende a se agravar nos meses de outono e inverno, e melhorar no verão. Chocolate e carne de porco não pioram a acne. Algumas drogas como o lítio (antidepressivo), esteróides e isoniazida podem provocar erupções acneiformes.

Fatores de risco

Dieta. De acordo com dados atuais, não são recomendadas alterações dietéticas específicas. Porém, dados emergentes sugerem que dietas com alto índice glicêmico pode estar associadas com acne. Whey protein é uma fonte de proteína que foi isolada do leite, sendo composta de níveis mais elevados de aminoácidos essenciais. Foi estabelecido que o leite e os produtos de leite, particularmente leite desnatado, podem provocar lesões acneiformes, e a evidência recente suporta o papel de suplementos como  whey protein na acne.

História familiar. Indivíduos com familiares próximos com acne estão em maior risco. Casos de acne muito grave geralmente tem história familiar positiva. Porém, o papel da genética na acne leve e incerto, devido à alta prevalência em adolescentes jovens.

Resistência à insulina. Pode estimular a produção de andrógenos e está associada ao aumento do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1), um achado que se relaciona à excreção de sebo facial aumentada.

Manifestações clínicas. Polimorfismo lesional é a característica da acne. Observam-se comedões, pápulas, pústulas, nódulos e abscessos na face (99%), no dorso (60%) e face anterior do tórax (15%). Seborreia é uma característica freqüente. Quando há uma predominância de comedões consideramos a acne como não-inflamatória ou grau I. A cor enegrecida do “cravo preto” se deve ao aumento da melanina. As lesões inflamatórias podem ser superficiais (pápulas e pústulas) ou profundas (pústulas e nódulos). Consideramos a acne grau II ou pápulo-pustulosa quando junto com os comedões observamos uma quantidade variável de pápulas, eritematosas ou não, associadas a pústulas. A acne é dita nódulo-abscedante ou grau III quando além dos comedões, pápulas e pústulas, observam-se nódulos inflamatórios. As lesões nodulares são mais comuns nos homens, podem se intercomunicar por sinus, comprometendo o aspecto estético de forma devastadora. O termo acne cística é inadequado já que não existe um epitélio delimitando estas lesões. A acne conglobata ou grau IV é uma acne extensa, crônica, situada particularmente no tronco, face, pescoço e nádegas. É predominantemente nodular, com lesões intercomunicantes e secretantes, onde coexistem cicatrizes, bridas e lesões queloideanas. É mais comum nos homens e pode perdurar até os 40 ou 50 anos de idade.

Evolutivamente, as lesões inflamatórias, quando regridem, deixam cicatrizes em até 90% dos pacientes, sendo significativas em 22% deles. Estas cicatrizes podem cursar com aumento do colágeno, como nos queloides e cicatrizes hipertróficas, ou sua diminuição como nas cicatrizes maculares atróficas, cicatrizes fibróticas deprimidas, ice-pick scars e elastólise perifolicular. A pigmentação pós-inflamatória é comum nos negros e, essa mácula hiperpigmentada pode levar meses ou mais tempo para se resolver sem tratamento.
Variantes clínicas
Acne infantil. Acomete mais o sexo masculino, ocorrendo entre os 3 meses e 2 anos (início típico entre 3-6 meses), mas podendo perdurar até os 5 anos. Atinge mais as regiões malares e todas as lesões que caracterizam a acne podem estar presentes. Na fase inicial pode se dever a hormônios maternos transplacentários que estimulariam a glândula adrenal. Em crianças maiores a causa é desconhecida, podendo raramente coexistir um tumor virilizante ou uma hiperplasia adrenal congênita. Os níveis de andrógenos caem com a idade, em 1 a 2 anos, com melhora subsequente da acne.
Acne ocupacional. Atinge trabalhadores que lidam com cloro (cloracne), denfensivos agrícolas a base de organoclorados (acne dos pesticidas), óleos e graxas (elaioconiose) e asbesto ou amianto (acne por asbestos).

Acne medicamentosa. Corticóides por via oral, nasal ou tópica e ACTH injetável podem provocar uma erupção acneiforme. Anabolizantes, isoniazida, fenitoína, inibidores do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e outros inibidores da tirosina quinase, vitamina B12, B6, B1, lítio, halógenos dentre outras drogas podem provocar um quadro semelhante no qual as lesões são mais monomorfas, disseminadas e onde quase não se vê comedões.
Acne escoriada. Ocorre, em geral, em mulheres neurótico-compulsivas, que traumatizam a pele do rosto com as unhas.

Acne fulminans. Quadro grave, de instalação súbita, que normalmente acomete pacientes jovens do sexo masculino, onde extensas lesões inflamatórias que se instalam predominantemente no tronco se acompanham de febre, marcada leucocitose (até reação leucemóide), poliartralgia, perda de peso e anorexia. É uma doença sistêmica, imunologicamente induzida, onde o antígeno é oriundo do P. acnes. Terapia oral com prednisolona deve ser feita de forma urgente (1mg/Kg/dia), devendo ser diminuída até zero em 6 semanas, acompanhada de altas doses de antibióticos. Após a parada do esteroide, iniciar a isotretinoína oral (0,5mg/Kg/dia) que é o tratamento de escolha. Em casos raros, o tratamento da acne vulgar com isotretinoína pode precipitar uma erupção de acne fulminans.

Foliculite gram-negativa. Pacientes com acne vulgar pré-existente que foram tratados com antibióticos sistêmicos em longo prazo (geralmente tetraciclinas), podem desenvolver foliculite gram-negativa. Esses pacientes apresentam resposta inicial ao antibiótico oral, seguida por resistência ao tratamento e piora da acne. Na pele perinasal e face central aparecem tipicamente pápulas, pústulas e nódulos inflamatórios. A cultura da lesão mostrará organismos gram-negativos como Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas, Proteus e Escherichia.

Acne cosmética. Cosméticos com ingredientes comedogênicos como o miristato de isopropila e o propilenoglicol podem contribuir para a comedogênese, induzindo a formação de lesões de acne.

Acne tropical. Ocorre por exposição a temperaturas ambientais elevadas, podendo ser observada em países tropicais ou outras situações, por exemplo, ocupações em que os indivíduos são expostos a calor extremo. Grandes nódulos inflamatórios são vistos no tronco e nádegas.

Síndrome de oclusão folicular. Consiste em quatro diagnósticos: hidradenite supurativa (acne inversa), acne conglobata, celulite dissecante do couro cabeludo e cisto pilonidal. Estes diagnósticos compartilham a oclusão folicular como evento chave patogênico e podem aparecer em conjunto  com outras condições em pacientes individuais.

 

Diagnóstico. O diagnóstico de acne vulgar é clínico, sendo a avaliação endocrinológica necessária em certos casos, uma vez que a maioria dos pacientes com acne tem níveis hormonais normais. A triagem hormonal deve ser realizada em pacientes com características clínicas ou história de hiperandrogenismo. Pede-se testosterona livre e total, sulfato de dihidroepiandrosterona (DHEA-S), LH, FSH. Nas mulheres, a síndrome de ovários policísticos (SOP) é a causa mais comum de hiperandrogenismo, com as seguintes características: Irregularidade menstrual, hirsutismo, acne, cistos ovarianos, graus variados de resistência à insulina e acantose nigricans. Os sinais que sugerem excesso de andrógenos em crianças pré-púberes incluem: acne, odor corporal precoce, pelos axilares ou púbicos, crescimento acelerado, idade óssea avançada e amadurecimento genital.

 

Diagnóstico Diferencial. Dermatoses não acneiformes
Rosácea. Acne vulgar se distingue da acne rosácea pela presença de comedões e ausência de telangiectasias. As características comuns da rosácea incluem eritemas, telangiectasias, pápulas ou pústulas na face central.

Dermatite perioral (Dermatite periorefacial). É caracterizada por pápulas pequenas, agrupadas, eritematosas numa distribuição perioral (ou ocasionalmente perinasal ou periorbital).

Hiperplasia sebácea. Mais comum em adultos com história de pele oleosa. São pápulas amareladas umbilicadas mais comumente encontradas na testa e bochechas. Estas lesões podem assemelhar-se a carcinomas basocelulares (CBC).

Foliculite. Pode simular acne inflamatória, porém comedões estão ausentes e as lesões são geralmente monomórficas, ao contrário das lesões polimórficas típicas da acne.

Tratamento. Tem os seguintes objetivos: a) corrigir a hiperceratose folicular; b) diminuir a atividade das glândulas sebáceas; c) diminuir a população bacterina folicular; d) controlar o processo inflamatório.
Terapia tópica. O tratamento tópico isolado está indicado para a acne comedoniana ou com moderada inflamação (graus I e II). As medicações devem ser aplicadas sobre toda a face e não apenas sobre as lesões isoladas. O ácido retinóico ou tretinoína 0,025-0,1%, como também seus derivados: isotretinoína e adapalene, são as drogas de melhor ação comedolítica, levando à drenagem dos comedões e impedindo o aparecimento de novos, pois inibem a síntese de tonofilamentos e promovem a quebra dos desmossomos. O ácido retinóico é um potente esfoliante podendo causar vermelhidão e descamação com seu uso excessivo, logo deve ser usado inicialmente em baixas concentrações, durante a noite. Não são fotocarcinogênicos. Embora o perigo de teratogenicidade com o uso tópico seja mínimo, pois só 3-4% são absorvidos, é prudente não usá-lo durante a gestação e lactação. O peróxido de benzoíla 5-10% tem ação bactericida e é eficaz na prevenção da resistência bacteriana, por isso é recomendado tanto na terapia antibiótica tópica, quanto na sistêmica.

Embora possa produzir uma esfoliação leve, não é comedolítico. Uma aplicação ao dia é suficiente para reduzir o P. acnes. Advertir o paciente que o peróxido de benzoíla pode branquear cabelos e roupas. Os antibióticos tópicos, eritromicina 2-4% e clindamicina 1%, são bastante utilizados no tratamento da acne pela sua ação antibacteriana e antiinflamatória. Estudos comparativos sugerem que a clindamicina seja mais efetiva do que a eritromicina. Um bom esquema é o uso do peróxido de benzoíla pela manhã associado à clindamicina ou eritromicina, e o uso concomitante do ácido retinóico à noite.

A tretinoína pode ser oxidada e inativada pela coadministração de peróxido de benzoíla, por isso, recomenda-se que os dois agentes sejam aplicados em momentos diferentes. Sugere-se uso de retinóide tópico no tratamento da acne em pacientes com hiperpigmentação pós-inflamatória, sendo o ácido azelaico uma altenativa. Hidroquinona é um agente despigmentante que inibe a produção de melanina, sendo considerado o “padrão ouro” para tratamento de hiperpigmentação. Ela pode ser aplicada 2x/dia nas lesões hiperpigmentadas.
As lavagens excessivas devem ser evitadas, pois podem agravar a acne, pois estimulam a seborréia e desequilibram a flora cutânea.

Terapia sistêmica. Está indicada nas seguintes condições: a) resistência à terapia tópica; b) acne moderada ou severa; c) acne ativa causando hiperpigmentação pós-inflamatória e/ou cicatrizes; d) pacientes depressivos com tendência suicida.

As tetraciclinas (oxitetraciclina, doxiciclina, minociclina, limeciclina) são as drogas de eleição. Atuam inibindo o crescimento do P. acnes. A oxitetraciclina é dada na dose de 1000mg/dia, divididas em duas tomadas 30 minutos antes ou 2 horas após as refeições. É contra-indicada em crianças menores de 9 anos e gestantes, pela possibilidade de manchar os dentes, interferir na calcificação óssea e teratogenicidade. A minociclina e a doxiciclina são utilizadas na dose de 100mg ao dia e a limeciclina na dose de 150 a 300mg/dia. A doxiciclina é a droga de primeira escolha e a minociclina apesar de sua alta afinidade pela glândula sebácea, deve ser usada com cautela pelos seus efeitros colaterais.

O estearato de eritromicina 1g/dia é a segunda opção terapêutica e pode ser utilizado nos pacientes que não podem utilizar as tetraciclinas. A clindamicina 300-450mg/dia é extremamente eficaz, mas pode causar enterocolite pseudo-membranosa. A dapsona 100mg/dia é indicada nas formas nódulo-abscedantes da acne. Os antiinflamatórios não hormonais (AINH) podem ser usados isolados ou associados aos antibióticos, especialmente o ibuprofeno.

O uso de antibiótico sistêmico deve ser limitado ao menor tempo possível, idealmente 3-4 meses, devido ao risco aumentado de resistência bacteriana. Isso pode ser realizado com uso concomitante de retinoide ou retinoide/peróxido de benzoila. As terapias tópicas podem realizar meses de eficácia contínua após a descontinuação de antibióticos sistêmicos.

Após a melhora do quadro a dose pode ser lentamente reduzida, até uma dose de manutenção, ou substituída por uma medicação tópica. Lembrar que a resistência do P. acnes aos antibióticos usados vem aumentando.

Nas formas resistentes à terapia convencional e, principalmente, nas formas graves da acne (graus III e IV) indica-se a isotretinoína oral. A isotretinoína é a droga sistêmica mais efetiva para a acne vulgar. É na verdade, a única medicação que pode alterar o curso da acne. Após sua interrupção, 70-80% dos pacientes ficam livres desta patologia. A isotretinoína interfere em todos os fatores etiopatogênicos da acne. Atrofia as glândulas sebáceas, reduz a oleosidade da pele, normaliza a queratinização folicular, diminui a população bacteriana e possui efeito antiinflamatório.

A dose recomendada é de 0,5-1mg/Kg/dia por 16-30 semanas (média de 20 semanas). Quando usada para acne grave, é iniciada na dose de 0,5mg/Kg/dia durante o primeiro mês e, em seguida, aumentada para 1mg/Kg/dia após tolerância do paciente.

A dose cumulativa total não deve ser inferior a 120mg/Kg e não se observam efeitos adicionais quando se ultrapassa 150mg/Kg. Deve ser administrada após refeição, de preferência com alimento gorduroso.

Pacientes com acne de início tardio e adultos com acne persistente respondem bem (91%) a regime de baixa-dose (0,25 a 0,4mg/Kg/dia) por 4 a 6 meses, com dose cumulativa total de 70mg/kg. Estudos recentes evidenciam ótimos resultados com esquema de baixa dose associado a pulsos de azitromicina oral.

Cerca de 1/3 dos pacientes necessitarão de novo ciclo de isotretinoína oral. Acne microcística e comedões fechados são fatores preditivos de resistência ao tratamento. Quando indicado retratamento, este deverá ser iniciado 2 a 3 meses depois.Repetição do regime terapêutico pode ser feito por 2 ou até 5 vezes sem sinais de toxicidade cumulativa.

Seus efeitos colaterais são semelhantes aos de uma hipervitaminose A. Os mais observados são: pele e mucosas secas, especialmente secura labial e queilite (95%), epistaxe (35%), conjuntivite (20%), alopecia, descamação palmo-plantar, eritema facial, aumento de triglicerídeos (25-50%) e colesterol (30%), toxicidade hepática, fotossensibilidade, artralgia, mialgia, vasculite, paroníquia, diminuição da visão noturna, infecção secundária por S. aureus, agravamento das lesões da acne no início do tratamento, depressão e cefaléia. Taxas mais altas de S. aureus são observadas em pacientes que tomam isotretinoina sistêmica, levando ao aumento de infecções cutâneas menores (foliculite e furunculose). Esses efeitos são dose dependentes e em geral reversíveis após a interrupção da droga. A isotretinoína é teratogênica, por isso mulheres em idade fértil que fazem uso devem ser aconselhadas a vários métodos contraceptivos. Ocorre aborto espontâneo em 50% das gestações e metade das crianças nascidas vivas apresentam deformidades cardiovasculares e esqueléticas. Pacientes em uso de isotretinoína oral devem realizar monitorização de rotina dos testes de função hepática, colesterol sérico e triglicerídeo no início e novamente até que a resposta ao tratamento seja estabelecida. Procedimentos cirúrgicos só devem ser indicados 6-12 meses após o término do tratamento.

A terapia hormonal é indicada para mulheres quando: a terapêutica com antibióticos tem falhado, terapia para contracepção e acne são requeridas simultaneamente ou a isotretinoína não pode ser usada. A redução da excreção sebácea é de 20% com o Trinordiol (etinilestradiol 30mg, levonorgestrel 50mg) e de 30% com o Diane 35 (acetato de ciproterona 2mg, etinilestradiol 35mg), mas o acréscimo de 50 ou 100mg de acetato de ciproterona, do quinto ao décimo-quarto dia do ciclo, poderá reduzir a excreção sebácea em até 67%. O acetato de ciproterona reduz a formação de comedões e aumenta a concentração de linoleato. Outras medicações com efeito anti-androgênico podem ser utilizadas como a flutamida e a espironolactona, sendo esta última efetiva para mulheres acima dos 30 anos numa dose de 100-200mg por 6 meses.

Com a terapia tradicional, sem a isotretinoína oral, a melhora esperada é de 20% em 2 meses, 60% em 4 meses e de 80% em 6 meses.
Terapia coadjuvante. Cirurgia da acne (extração dos comedos, drenagem dos abscessos); crioterapia, raios ultravioletas; infiltração de triancinolona nas lesões nódulo-abscedantes e inflamatórias; tratamento das cicatrizes atróficas através dos peelings químico, a laser ou dermabrasão, técnicas de preenchimento e excisão local; tratamento das cicatrizes hipertróficas e quelóides com tretinoína, corticóides intralesional e gel de silicone, são opções valiosas no tratamento da acne.

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